Point-of-care testing de hemoglobina glicada para pacientes diabéticos / Point-of-care glycated hemoglobin testing for diabetic patients

INTRODUÇÃO: O diabetes mellitus (DM) é uma doença endócrina-metabólica de etiologia heterogênea, decorrente de deficiência na produção de insulina ou na sua ação, ou em ambos os mecanismos. Pode evoluir com complicações agudas (hipoglicemia, cetoacidose e síndrome hiperosmolar hiperglicêmica não cetótica) e crônicas - microvasculares (retinopatia, nefropatia, neuropatia) e macrovasculares (doença arterial coronariana, doença arterial periférica e doença cerebrovascular). O diagnóstico de DM deve ser estabelecido pela identificação de hiperglicemia. Para isto, podem ser usados a glicemia plasmática de jejum, o teste de tolerância oral à glicose (TOTG) e a hemoglobina glicada (HbA1c). A HbA1c oferece vantagens ao refletir níveis glicêmicos dos últimos três a quatro meses e sofrer menor variabilidade dia a dia, além de não estar relacionada ao estado de jejum para sua determinação, sendo uma medida indireta da glicemia. O tratamento do DM1 e 2 inclui medidas não farmacológicas e farmacológicas. POCT, point-of-care testing é a testagem conduzida próximo ao local de cuidado ao paciente, inclusive em consultórios e locais fora da área técnica de um laboratório, sendo um dispositivo para medir HbA1c considerado simples. PERGUNTA: Existe evidência científica quanto a utilidade clínica de point-of-care testing de Hba1c em pacientes com DM1 ou DM2 na atenção primária? Existe evidência científica quanto a validade clínica de pointof-care testing de Hba1c em pacientes com DM1 ou DM2 na atenção primária? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Trinta estudos forneceram evidências sobre a utilidade e a validade clínica de point-ofcare testing de Hba1c em pacientes com DM1 ou DM2. Estudos que realizaram a comparação de mais de um POCT de HbA1c versus o teste laboratorial convencional, observaram uma diferença ampla no coeficiente de correlação, destacando os aparelhos DCA Vantage Analyzer e A1CNow+, sendo que em um dos estudos, os valores foram, respectivamente 0,95 e 0,70. Este resultado concorda com alguns achados mencionados em uma revisão sistemática, que mostrou importante heterogeneidade nos resultados dos estudos, além de alto risco de viés na seleção dos pacientes. O grau de satisfação com uso de POCT foi alto, com estudos mostrando que pacientes consideraram a utilização de POCT menos dolorosa do que a punção venosa realizada para os testes laboratoriais. Os estudos selecionados para avaliar os dois desfechos analisados (utilidade clínica e validade clínica), apresentaram uma qualidade moderada de evidência, considerando-se as recomendações GRADE. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: o demandante apresentou uma análise de custo-efetividade, considerando-se o horizonte temporal de um ano, empregando-se um modelo de árvore de decisão simples, avaliando os desfechos utilidade clínica (controle glicêmico) e satisfação do paciente, com base em custos diretos. A razão de custo-efetividade incremental, foi de R$ 403,11 e de R$ 134,70 para os desfechos controle glicêmico e satisfação do paciente, respectivamente. Importante salientar que neste cenário, não foram imputados no modelo o custo direto com aquisição do aparelho de realização da HbA1c em "point of care". Os cálculos para RCEI com inclusão deste custo, foram incluídos pelos pareceristas, e foram respectivamente de R$ 778.181,11 e R$ 259.393,70, para o primeiro ano, sendo projetados valores finais em 10 anos com taxa de desconto de 5%/ano. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante apresentou uma AIO, considerando-se um horizonte temporal de cinco anos e um "market-share" final de 15% no cenário de serviços de Atenção Primária em Saúde, com uma população elegível superestimada (prevalência de DM em todo o Brasil - usuários do SUS) e sem inclusão do valor de aquisição do aparelho para realização da HbA1c em "point of care". O IO incremental, em tal cenário, variou de R$ 13.535.412,00 no primeiro ano a R$ 41.743.136,00 no quinto ano, sendo de R$ 137.757.277,00 nos cinco anos. Na presente análise crítica, os pareceristas projetaram um cenário com "market-share" atingindo 50% ao final de cinco anos, considerando-se uma população elegível ao número proporcional de unidades de APS, o qual apresentou IO incremental de R$ 749.811.611,95 no período. Outro cenário considerando o custo de aquisição do hemoglobinômetro foi apresentado, e o IO incremental foi de R$ 2.124.262.267,9, para um market-share de 50% e de R$ 899.262.267,91, para market-share de 15%. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas sete tecnologias nas pesquisas realizadas nas bases de dados ClinicalTrials.gov e Cortellis™, sendo que cinco encontram-se registradas na ANVISA e uma na FDA. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A realização de teste de HbA1c em "point of care" para monitoramento de pacientes com diabetes melito no cenário dos serviços de Atenção Primária à Saúde, por fornecer resultados imediatos em comparação aos métodos laboratoriais convencionais, pode trazer benefícios clínicos para os pacientes acometidos por esta doença crônica com ganhos no controle dos níveis glicêmicos e consequentemente melhorando o prognóstico da enfermidade, interferindo positivamente na sua história natural diminuindo as sequelas e consequências danosas como a neuropatia periférica, a retinopatia, as nefropatias, além das repercussões no sistema cardiovascular e cerebrovascular, entre outras. Entretanto, há que se considerar análises de custo-efetividade com modelos apropriados para doenças crônicas como simulação de eventos discretos e Markov, capazes de capturar estados de transição clínica próprios da evolução destes pacientes. Seria adequado também considerar análise de impacto orçamentário baseado em cenários de market-share com potencial de efetivamente modificar o padrão epidemiológico da doença e que estejam em consonância com a distribuição quantitativa e geográfica dos serviços de Atenção Primária em Saúde. O uso de população elegível não representativa quantitativamente ao cenário apresentado, bem como a desconsideração de custo de aquisição de hemoglobinômetro para teste em POCT, trouxe incertezas nos resultados econômicos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da CONITEC, em sua 114ª Reunião Ordinária, realizada no dia 09 de novembro de 2022, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação do Point-of-care testing de hemoglobina glicada para pacientes diabéticos com indicação de uso no SUS, sendo considerado de elevado custo e impacto orçamentário. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 75 contribuições, sendo nove pelo Formulário para Contribuições Técnicocientíficas e 66 pelo Formulário para Contribuições sobre Experiência e Opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Foram consideradas apenas as contribuições encaminhadas no período estipulado e por meio do site da CONITEC, em formulário próprio. A empresa Siemens Healthineers enviou documento propondo alterações quanto à população-alvo, com foco em pacientes com DM I ou II com complicações micro ou macrovasculares e HbA1c maior igual a 6,5%, destacando que o modelo comercial é baseado no comodato do equipamento e, nos valores dos custos do POCT estão inclusos o teste em si, o treinamento com o equipamento e a manutenção do equipamento, assim não há outros custos extras para o SUS. A empresa apresentou novos cálculos de RCEI para os desfechos "controle glicêmico" e "satisfação do cliente", respectivamente de R$ 803,33 e R$ 267,78. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: o Comitê de Produtos e Procedimentos, na 119ª Reunião Ordinária da Conitec, no dia 1º de junho de 2023, deliberou, por unanimidade, recomendar a não incorporação do pointof-care testing de hemoglobina glicada para pacientes diabéticos no SUS. Os membros do Comitê de Produtos e Procedimentos consideraram que a implementação do point-of-care de hemoglobina glicada estaria relacionada a barreiras importantes devido à grande escala prevista para atendimento e às incertezas de que a utilização desse produto no contexto do SUS estaria relacionada à melhoria em desfechos clínicos importantes para a doença. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 831/2023. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o point-of-care testing de hemoglobina glicada para pacientes diabéticos, publicada no Diário Oficial da União nº 177, seção 1, página 190, em 15 de setembro de 2023.

Insulina basal análoga versus insulina basal humana para el manejo de diabetes en pacientes con tuberculosis / Basal insulin analog versus basal human insulin for the diabetes management in tuberculosis patients

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud de la Dirección General de Intervenciones Estratégicas en Salud Pública - MINSA. A. Cuadro clínico: La tuberculosis (TB) es infección causada por la bacteria Mycobacterium tuberculosis. Cada año, 10 millones de personas tienen un nuevo diagnóstico de TB. A pesar de ser una enfermedad prevenible y curable, 1.5 millones de personas mueren de TB cada año, lo que la convierte en la principal causa de muerte infecciosa del mundo. La diabetes (DM) no sólo aumenta el riesgo de TB, sino que aumenta la probabilidad de fracaso al tratamiento de TB, con un aumento significativamente en la mortalidad y en el riesgo a desarrollar tuberculosis recurrente. Del mismo modo, la tuberculosis puede complicar el manejo de la diabetes y empeorar el control glucémico. Ambas condiciones tienen un impacto económico y de salud sustancial tanto en las personas como en sus familias. B. Tecnología sanitária: Las insulinas basales se dividen en insulinas humanas e insulina análogas humana La insulina NPH (protamina neutra de Hagedorn), también conocida como insulina isofana o insulina humana, es una molécula insoluble de acción intermedia. Es la insulina basal más usada, ayuda a incrementar la recaptación de glucosa en el hígado, tejido adiposo y músculos, también promoviendo la síntesis de glucógeno hepático y el metabolismo de ácidos grasos para la síntesis de lipoproteínas. Las insulinas análogas se diseñaron para tratar de imitar fisiológicamente la secreción oscilatoria de insulina de las células beta del páncreas. El mecanismo de acción es el mismo que el de la insulina humana, inhibir la producción hepática de glucosa, estimula la captación de glucosa en tejidos periféricos y adicionalmente inhibe la lipólisis y proteólisis. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca del uso de insulina basal humana versus insulina basal análoga para el manejo de diabetes en pacientes con tuberculosis. Además, compilaremos la evidencia y experiencia de su uso, así como otros documentos de políticas de cobertura. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas: MEDLINE, LILACS, COCHRANE y EMBASE, así como en buscadores genéricos de Internet incluyendo Google Scholar y TRIPDATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales instituciones internacionales de infectología y endocrinología, así como agencias de tecnologías sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS), guías de práctica clínica (GPC) y evaluaciones económicas de la región. RESULTADOS: No se encontraron estudios que evaluaran comparativamente tratamientos basados en insulina. Adicionalmente se incluyeron dos GPC. Ante la escasez de información acerca de nuestra pregunta de interés incluimos cuatro revisiones narrativas. No se encontraron ETS o evaluaciones económicas de la región. En el año 2018 The Union (International Union Against Tuberculosis and Lung Disease) y la GPC para prevención, tratamiento y diagnóstico de tuberculosis publicada por el Ministerio de Salud Pública de Ecuador en 2018 coinciden en recomendar terapias basadas en insulina para el control de la DM al diagnóstico, sin embargo, no mencionan alguna preferencia basada en el tipo de insulina. Se identificaron cuatro revisiones narrativas que tienen como objetivo guiar a la práctica clínica. Estos documentos (R. van Crevel 2018, Rusalmi 2010, Riza et al. 2014 y Niazi et al 2012) contemplan a la insulina como una opción de tratamiento sin realizar una clara comparación entre los diferentes tipos de insulinas. CONCLUSIONES: La evidencia con respecto al uso de tratamientos basados en insulina, específicamente comparando insulina basal versus análoga, es escasa. Se seleccionaron dos GPC que, si bien recomendaban el uso de esquemas basados en insulina, no hacían una diferenciación de una tecnología por sobre la otra. No se identificaron evaluaciones de tecnología sanitaria ni evaluaciones económicas de la región.(AU)

Tratamiento Farmacológico en Diabetes Mellitus tipo II / Tratamiento farmacológico en diabetes mellitus tipo II / Pharmacological Treatment in Type II Diabetes Mellitus / Health Technology Assessment Report N°8

INTRODUCCIÓN: El objetivo del presente informe es evaluar la eficacia, seguridad y costos de todos los tratamientos para DMT2. La evidencia incluida demostró que existe un beneficio menor entre los tratamientos, con diferencias poco importantes para mortalidad por cualquier causa o de origen cardiovascular, eventos adversos serios y complicaciones macrovasculares. El análisis de impacto presupuestario de elaboración propia demostró que el impacto sería no favorable a la incorporación de todos tratamientos evaluados. El impacto en la equidad es probablemente positivo para las sulfonilureas y tiazolidinedionas, sin impacto para los inhibidores de la enzima dipeptidil-peptidasa 4 e inhibidores del cotransportador-2 de sodio-glucosa y probablemente negativo para los agonistas del receptor del péptido-1 símil glucagón, insulinas y análogos de insulina. El impacto en la salud pública se consideró que no tendría impacto para las sulfonilureas y tiazolidinedionas, y que sería probablemente negativo para el resto. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Las SU estimulan la secreción de insulina, por lo que son útiles solo en pacientes con alguna función residual de células beta del páncreas. El receptor de SU en estas células es un componente del canal de potasio sensible al trifosfato de adenosina (canal K-ATP), el cual regula la liberación de insulina. La unión de las SU conduce a la inhibición de estos canales, lo que altera el potencial de reposo de la célula y conduce a la estimulación de la secreción de insulina.El efecto neto es una mayor capacidad de respuesta de las células beta a los secretagogos de glucosa y no glucosa (como los aminoácidos), lo que resulta en la liberación de más insulina en todas las concentraciones de glucosa en sangre. MÉTODOS: BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA: Se buscó en Pubmed, Lilacs, BRISA ­redetsa-, CRD (del inglés Centre for Reviews and Dissemination- University of York), Cochrane; "buscadores genéricos de internet" y sociedades científicas. En lo que respecta a agencias de ETS, se buscó en: NICE (del inglés, National Institute for Health and Clinical Excellence); PBAC (del inglés, The Pharmaceutical Benefits Advisory Committee); CADTH (del inglés, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) y CONITEC (Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no SUS). RESULTADOS: EVIDENCIA CLÍNICA: Se incluyeron al presente informe siete RS con MA, cinco MA en red, sieteGPC, un consenso de expertos, doce informes de ETS, tres evaluaciones económicas, un análisis de impacto presupuestario (AIP) de elaboración propia, 138 políticas de coberturas para el tratamiento farmacológico de adultos con diabetes mellitus tipo 2. CONCLUSIÓN: El diagnóstico de diabetes afecta a todos los integrantes de la familia y de los cuidadores por lo tanto la actitud de los mismos es crucial para el manejo cotidiano de la diabetes. Se resaltan tres factores fundamentales que aseguran la adherencia al tratamiento y la mejora de la calidad de vida de los pacientes con diabetes tipo dos: información (del paciente y de su entorno), motivación y acceso. El acceso a estos tratamientos para los pacientes que son intolerantes o refractarios a la metformina soluciona parte del problema de equidad y es importante en cuanto a las problemáticas de salud pública ya que afecta a un número considerable de la población y favorecería a las poblaciones más vulnerables. Sin embargo, no se llega a zanjar las inequidades existentes en cuanto al acceso a la alimentación saludable, a la actividad física y a los controles médicos con especialistas.

Agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 en diabetes mellitus / Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in diabetes mellitus

CONTEXTO CLÍNICO: La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) se encuentra entre las primeras cinco causas de mortalidad en Latinoamérica. El número de muertes atribuibles a la enfermedad en 2011 fue de 103.300 varones y 123.900 mujeres. Es responsable del 12,3% de todas las muertes en adultos en dicha región, siendo su prevalencia en Argentina de 9,8%. El tratamiento inicial consiste en medidas higiénico-dietéticas, actividad física, y posteriormente, en el agregado de un tratamiento farmacológico, dependiendo de los niveles de HbA1c.3 Desde un punto de vista fisiopatológico, los tratamientos farmacológicos actuales se han centrado en aumentar la disponibilidad de insulina (ya sea a través de la administración directa de insulina o a través de agentes que promueven la secreción de insulina), mejorando la sensibilidad a la insulina, retrasando la administración y absorción de carbohidratos del tracto gastrointestinal, o bien, aumentando la excreción urinaria de glucosa. TECNOLOGÍA: Los agonistas del receptor del GLP-1 constituyen un grupo farmacológico conocidos como incretín-miméticos. El GLP-1 ejerce su efecto principal al estimular la liberación de insulina dependiente de glucosa de los islotes pancreáticos mediante mecanismos que implican AMP cíclico y/u otras vías de señalización intracelular. También se ha demostrado que disminuye el vaciado gástrico, inhibe la liberación inadecuada de glucagón después de la comida y reduce la ingesta de alimentos. En pacientes con DMT2, mejoran el control glucémico al reducir las concentraciones de glucosa en ayunas y postprandiales. Los agonistas del receptor del GLP-1 son de administración subcutánea y las opciones disponibles son la exenatida (dos inyecciones diarias o una inyección semanal), lixisenatida y liraglutida (una vez al día), albiglutida, dulaglutida y semaglutida (una vez a la semana). OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 en diabetes mellitus. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron dos RS, dos meta-análisis (MA) en red, cinco GPC, dos evaluaciones económicas y 86 informes de políticas de cobertura de agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 en diabetes mellitus. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que el uso de exenatida, dulaglutida, semaglutida, liraglutida, lixisenatida, taspoglutida y albiglutida (agonistas del receptor del GLP-1) subcutánea en combinación con otros hipoglucemiantes en pacientes diabéticos tipo 2 que no alcanzan el objetivo terapéutico con otros hipoglucemiantes orales o tienen contraindicación para recibirlos, disminuyen la mortalidad global y cardiovascular en comparación con placebo o con inhibidores de la enzima dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4). La mayor cantidad de evidencia para mortalidad global proviene de la comparación de exenatida dosis diaria y liraglutida frente a placebo, mientras que para mortalidad cardiovascular proviene de exenatida dosis semanal, liraglutida, lixisenatida y semaglutida frente a placebo. No se encontraron diferencias en mortalidad en comparación con inhibidores del cotransportador-2 de sodio-glucosa (SGLT-2). Exenatida, liraglutida, albiglutida y dulaglutida también se asociaron a una disminución de moderada a alta de la concentración de la hemoglobina glicosilada a los seis meses frente a placebo. Los agonistas del receptor del GLP-1 mostraron más eventos adversos serios que SGLT-2 y más eventos adversos que SGLT-2, DPP-4 y placebo. Evidencia de baja calidad sugiere que el uso de exenatida y liraglutida en terapia combinada con insulina podría disminuir la concentración de hemoglobina glicosilada respecto a placebo, insulina sola y combinada con DPP-4 (sitagliptina) o daclizumab en pacientes diabéticos tipo 1. Las guías de práctica clínica identificadas mencionan el uso de los agonistas del receptor del GLP-1 subcutáneos dentro de las opciones terapéuticas en combinación con otros hipoglucemiantes orales o insulina basal cuando no se han alcanzado los objetivos del tratamiento con metformina, sulfonilureas, tiazolidinedionas o insulina basal sola en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Algunos de los financiadores de salud de países de altos ingresos brindan cobertura de esta tecnología en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 refractarios al tratamiento con metformina que no pueden recibir otros hipoglucemiantes orales o cuando no se alcanza el objetivo terapéutico con el uso de los mismos. No se encontraron estudios de costo-efectividad en Argentina, aunque el precio de venta al público es superior al de DPP-4 y SGLT-2.

Caneta para injeção de insulina humana NPH e insulina humana regular / Pen for injection of human insulin NPH and regular human insulin

CONTEXTO: Atualmente, o SUS disponibiliza as insulinas humanas NPH 100 UI/ml e regular 100 UI/ml e, para sua aplicação, seringas com agulhas acopladas. Não são disponibilizadas canetas para aplicação do medicamento. TECNOLOGIA: Caneta para injeção de insulina. INDICAÇÃO: Aplicação de insulina para tratamento de Diabetes Mellitus. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Vários estudos que comparam as formas de administração de insulina mostram perfis mais favoráveis com o uso da caneta, quando comparada à seringa, em relação aos parâmetros de preferência, adesão ao tratamento, facilidade de uso, conveniência, manuseio e ajuste de dosagem. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi estimado um impacto orçamentário no SUS de aproximadamente 53 milhões em um ano e de 107 milhões em três anos, com a incorporação das canetas de aplicação de insulina para todos os pacientes diabéticos brasileiros. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Os membros do plenário da CONITEC recomendaram a incorporação da caneta para injeção de insulina no SUS na 52ª reunião da CONITEC, em 1° e 2 de fevereiro de 2017. DECISÃO: Incorporar caneta para injeção de insulina humana NPH e insulina humana regular, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. A decisão foi dada pela Portaria SCTIE-MS nº 11 publicada no Diário Oficial da União (DOU) nº 50, de 14 de março de 2017, pág. 53.(AU)

Agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 para el tratamiento de la diabetes / Glucagon-1-like peptide receptor agonists for the treatment of diabetes

CONTEXTO CLÍNICO: En Argentina, la prevalencia global de diabetes mellitus (DM) y/o hiperglucemia en mayores de 18 años es 9,8% (IC 95%: 9,1 - 10,4), atribuyéndosele aproximadamente el 5% de las defunciones anuales. El abordaje terapéutico de la enfermedad incluye estrategias farmacológicas y no farmacológicas. Los pacientes con DM tipo 1 (DMT1) requieren la inyección diaria de insulina desde el momento del diagnóstico. En pacientes con DM tipo 2 (DMT2) el primer escalón consiste en iniciar tratamiento con metformina, asociada a dieta y ejercicio. En aquellos pacientes que no logran un control adecuado, el siguiente escalón consiste en añadir un segundo fármaco oral, siendo de elección las sulfonilureas. En aquellos pacientes que no logran alcanzar los objetivos de glucemia a pesar del tratamiento con doble terapia, el tercer escalón consiste en iniciar insulinoterapia, o en caso de problemas para la insulinización, se considera apropiado añadir un tercer fármaco de uso oral. Se postula el uso de agonistas del péptido similar al glucagón de tipo 1 (arGLP-1) para el tratamiento de los pacientes con DMT2. LA TECNOLOGÍA: Los arGLP-1 constituyen un grupo farmacológico conocidos como incretín-miméticos. Los mismos se unen y activan el receptor sobre las células beta del páncreas estimulando la secreción de la insulina y disminuyendo la de glucagón. En Argentina, la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología (ANMAT) autorizó la comercialización de tres arGLP-1: exenatida, lixisenatida, y liraglutida. Todos han sido aprobados para el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de DMT2 que no han alcanzado un control glucémico adecuado con el uso de hipoglucemiantes orales y/o insulina basal junto con la dieta y el ejercicio. La vía de administración es subcutánea, difiriendo en el intervalo de administración (exenatida dos veces por día, lixisenatida y liraglutida una vez por día). Otros tres arGLP-1: exenatida de liberación prolongada, albiglutida y dulaglutida se encuentran autorizados en los Estados Unidos y Europa. Semaglutida y taspoglutida aún no están autorizados. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de los arGLP-1 (exenatida, lixisenatida, y liraglutida) en el tratamiento de la diabetes mellitus. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline. y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. En PubMed se utilizó el filtro metodológico terapéutico, y la estrategia de búsqueda incluyó el nombre genérico de la tecnología a evaluar y de la indicación para la que se solicitó la evaluación. En CRD (University of York - Centre for Reviews and Dissemination) la estrategia de búsqueda incluyó solamente al nombre genérico de la tecnología. En Tripdatabase, en los sitios web de financiadores de salud y en los buscadores genéricos de internet se buscó con el nombre de la tecnología. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diversos sistemas de salud cuando estaban disponibles. Se realizó un esfuerzo adicional para identificar aquellos estudios que priorizaran la inclusión de pacientes mayores de 65 años. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron siete RS, dos ECAs, nueve GPC, y siete informes de políticas de cobertura en relación al uso de los arGLP-1 (exenatida, lixisenatida, y liraglutida) en el tratamiento de la diabetes mellitus. Un meta-análisis de comparaciones indirectas (38 estudios, n= 34.685) y cuatro RS que evaluaron el uso de liraglutida (nueve ECAs, n=4.657), lixisenatida (14 ECAs, n=6.156), y exenatida (una RS de 17 ECAs, n=2.924; otra RS de seis ECAs, n= 2.135) informaron que su utilización en el tratamiento de pacientes con DMT2 que no lograron alcanzar los objetivos terapéuticos con tratamiento habitual se asoció a un mayor descenso en los niveles de hemoglobina A1c (HbA1c), glucemia en ayunas y peso corporal, y a una mayor probabilidad de alcanzar un valor de HbA1c menor a 7% en comparación con el uso de placebo. La reducción de la HbA1c y la glucemia en ayunas no fueron estadísticamente significativas al comparar liraglutida con glimepirida, y exenatida versus sulfonilureas o insulina. Tampoco se encontraron diferencias significativas al comparar la probabilidad de alcanzar un valor de HbA1c menor a 7% de cualquiera de ellas con metformina, insulina, sulfonilureas o tiazolidinedionas. El uso de cada una de ellas se asoció a un incremento en el riesgo de efectos adversos gastrointestinales (nauseas, vómitos, diarrea e hipoglucemia) y la probabilidad de abandonar el tratamiento. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad muestra que la adición de liraglutida al régimen de tratamiento habitual en pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 con enfermedad vascular y HbA1c mayor a 7%, disminuiría la mortalidad global y de origen cardiovascular. En pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, evidencia de alta calidad también muestra que la incorporación de liraglutida u otros agonistas del receptor de GLP-1 a un esquema de metformina (2o escalón), sulfonilureas (3o escalón) y medidas higiénico-dietéticas disminuiría la concentración de HbA1c en aproximadamente entre 0,4 y 1% sin impacto en la mortalidad al compararlo con placebo. La utilización de este grupo de drogas trae aparejado un incremento en el número de efectos adversos a nivel intestinal, como nauseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, y en la tasa de abandono. En este contexto, las guías de práctica clínica los recomiendan dentro de las alternativas de tratamiento a partir del 3o escalón en aquellos pacientes adherentes que no han podido alcanzar los objetivos terapéuticos, o en líneas anteriores en aquellos que sean intolerantes o presenten contraindicaciones para el uso de metformina o sulfonilureas.

Bombas de infusión de insulina en pacientes diabéticos / Insulin infusion pumps for diabetic patients

INTRODUCCIÓN: La prevalencia de diabetes mellitus (DM) está estimada en el 7% de la población mundial. En Argentina, según la Encuesta Nacional de Factores de Riesgo del 2013, la prevalencia de glucemia elevada/diabetes es del 9,8%. El adecuado manejo de la diabetes implica un control estricto de la glucemia el cual se asocia a mejores resultados clínicos y menos complicaciones crónicas. Muchos pacientes requieren múltiples dosis de insulina para lograrlo, presentando como complicación más frecuente hipoglucemias severas y/o nocturnas. Se postula a las bombas de insulina (BI) como alternativa terapéutica que permitiría un uso más fisiológico de la insulina evitando inyecciones múltiples y reduciendo complicaciones. TECNOLOGÍA: Las BI son dispositivos que controlan la cantidad y el ritmo del suministro de insulina. Se las programa para liberar una dosis basal de insulina y adicionalmente permiten que el paciente realice ajustes en la dosis ante cambios en los horarios de sueño, actividad física o comorbilidades. Adicionalmente, pueden incluir un monitor para controlar los niveles de glucemia (que permite emitir alertas), así como un sistema de suspensión automática del suministro de insulina. El páncreas artificial es un tipo de BI aún en fase de desarrollo que regula continua y automáticamente la dosis de insulina, sin requerir la intervención del paciente. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de BI en pacientes diabéticos. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Se incluyeron cinco meta-análisis que comparaban BI vs múltiples dosis de insulina (tres sobre pacientes con diabetes tipo I y tipo II, tres que incluían solo pacientes con diabetes tipo I, otra solo con pacientes con diabetes tipo II y una en mujeres embarazadas con diabetes tipo I). Adicionalmente, se encontraron siete ECAs no incluidos en las RS: uno comparaba BI con múltiples dosis de insulina; dos, de BI con o sin sensor de monitoreo de glucosa; dos que comparaban BI con suspensión automática de insulina con múltiples dosis de insulina y finalmente dos comparando páncreas artificial con BI. Se incluyeron dos ETS, siete guías de práctica clínica y catorce políticas de cobertura. Los ocho meta-análisis incluyeron entre 85 y 975 pacientes (9 a 41 ECAs). Evaluaron la disminución de niveles de hemoglobina glicosilada y las tasas de hipoglucemias. Los tiempos de seguimiento fueron entre seis meses a un año. Con respecto a la disminución de los niveles de hemoglobina glicosilada los meta-análisis que analizaron en conjunto a adultos y niños insulinopenicos mostraron una disminución no estadísticamente significativa a favor de las BI (rango de disminución: -0,24 a - 0,14%; p: NS). Un meta-análisis que realizó un análisis de subgrupo en niños (<16 años) seguidos hasta por cuatro años, mostró una diferencia estimada en -0,3% (IC95%: -0,4 a -0,1; p=0,001) a favor de BI. El meta-análisis que evaluó las BI en diabéticos tipo II que incluyó pacientes mayores de 60 años, no mostró diferencia en la reducción de niveles de hemoglobina glicosilada con el uso de BI(-0,16%; IC95%:-0,42a -0,09). Otro meta-análisis tampoco halló diferencias estadísticamente significativas en las mujeres embarazadas con antecedentes de DM tipo I. En dos meta-análisis se comparó adicionalmente a las BI con sensor de glucemia con múltiples dosis de insulina y automonitoreo de glucemia; ambos mostraron una leve reducción de la hemoglobina glicosilada (diferencia: -0,68; IC95%: -0,81 a -0,54) a favor de las BI con sensor a los seis meses, sin diferencia en episodios de hipoglucemia. En la evaluación de disminución de episodios de hipoglucemia severa ninguna RS encontró diferencias estadísticamente significativas en niños, adultos o embarazadas. Los ECAs que compraron a las BI con sensor de glucemia con las BI sin sensor, no encontraron diferencias significativas en tasas de hipoglucemia. Los ECA que compararon a las BI con suspensión automática de insulina con las que no la poseen, mostraron una reducción significativa en las tasas de hipoglucemias severas y nocturnas (1,5; DS 1,0 vs 2,2; DS: 1,3 paciente/semana). Las GPC y los financiadores de salud coinciden en que las BI están indicadas en niños y adultos con DM tipo I que han fallado al uso de esquemas de múltiples dosis de insulina para lograr niveles adecuados de hemoglobina glicosilada y que presentan hipoglucemias sintomáticas o complicaciones crónicas. Las BI no están recomendadas para pacientes con DM tipo II. En Argentina las BI están incluidas en el Programa Médico Obligatorio y son pasibles de reintegro a través del Sistema Único de Reintegro de la Superintendencia de Servicios de Salud. Con respecto al uso de BI con sensor de glucemia tanto las GPC y políticas de cobertura sugieren que para la adición de dichos monitores se debe cumplir con recomendaciones específicas. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad no ha podido demostrar, en forma general, que el uso de bombas de insulina pueda mejorar el control glucémico o reducir las hipoglucemias en comparación con tratamientos de múltiples dosis de insulina en pacientes con diabetes mellitus tipo I o II en niños, adulto y mujeres embarazadas. En la comparación entre los distintos tipos bombas, las que poseen sensores de monitoreo de glucemia mostraron en algunos estudios mejorar el control de la hemoglobina glicosilada pero sin disminuirla cantidad de episodios de hipoglucemia. Las bombas de suspensión automática podrían reducir los episodios de hipoglucemia severa y las nocturnas. A pesar de que la evidencia no ha terminado de aclararla relevancia clínica de su uso, las bombas de insulina suelen estar recomendadas por las GPC y cubiertas por los financiadores de salud en pacientes diabéticos seleccionados con dificultades para lograr un control adecuado. La elección del tipo de bomba dependerá del tipo de problema que presente el paciente (mal control glucémico y de los niveles de hemoglobina glicosilada y/o hipoglucemias severas).(AU)

INTRODUCTION: The prevalence of Diabetes Mellitus (DM) is estimated to be 7% of the worldwide population. In Argentina, based on the 2013 National Risk Factors Survey, the prevalence of high glucose/diabetes is 9.8%. Proper diabetes management involves strict glucose control, which is associated with better clinical results and less chronic complications. Many patients need several insulin doses to achieve it, presenting severe and/or nocturnal episodes of hypoglycemia as the most common complication. Insulin pumps (IP) are proposed as a therapeutic alternative that would allow a more physiological use of insulin, thus avoiding multiple injections and reducing complications. TECHNOLOGY: IPs are devices used to control the amount and rate of insulin administration. They are programmed so that they release a baseline insulin dose and additionally allow the patient to perform dose adjustments when there are changes in the sleeping hours, physical activities and comorbidities. In addition, they may include a monitor to control glucose levels (they may issue alerts), as well as an automatic insulin discontinuation system. The artificial pancreas is a closed loop insulin pump, under development, which continuously and automatically regulates the insulin dose, without requiring the patient's intervention. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage related aspects regarding the use of IP in patients with diabetes. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews (SRs); controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessment (HTA) documents and economic evaluations; clinical practice guidelines (CPGs) and coverage policies of other health systems when available. RESULTS: Five meta-analysis were included comparing IP vs. several insulin doses (three on patients with type I and type II diabetes, three including only patients with type I diabetes, another one with patients with type II diabetes and one in pregnant women with type I diabetes). Additionally, seven RCTs were found not included in the SR: one compared IP with several insulin doses; two, IP with or without glucose monitoring sensor; two comparing IP with automatic insulin discontinuation with several insulin doses and lastly two comparing artificial pancreas with IP. Two HTA documents, seven clinical practice guidelines and fourteen coverage policies were included. The eight meta-analyses included between 85 and 975 patients (9 to 41 RCTs). They evaluated the decrease in glycosylated hemoglobin levels and the rate of hypoglycemia episodes. Follow-up times ranged from six months to one year. Regarding the decrease in glycosylated hemoglobin levels, the meta-analyses that assessed insulin-dependent adults and children together, showed a non-statistically significant decrease favoring the IPs (decrease range: -0.24 to ­ 0.14%; p: NS). One meta-analysis that carried out an analysis in a subgroup of children (<16 years) followed for up to four years, showed an estimated difference of -0.3% (95%CI: -0.4 to -0.1; p=0.001) favoring the IP. The meta-analysis evaluating IPs in type II diabetic patients, enrolling patients over 60 years old, did not show differences in the glycosylated hemoglobin decrease with the use of IP (-0.16%; 95%CI:-0.42 to -0.09). Another meta-analysis did not show statistically significant differences in pregnant women with a history of type I DM either. In two meta-analyses, IP was additionally compared with the glucose sensor with several insulin doses and glucose self-monitoring; both showed a slight decrease in glycosylated hemoglobin (difference: -0.68; 95%CI: -0.81 to -0.54), favoring the IP with sensor at six months, with no difference in hypoglycemia episodes. When evaluating the decrease in severe hypoglycemia episodes, no SR found statistically significant differences among children, adults or pregnant women. The RCTs comparing the IP with glucose sensor vs. IP without sensor, did not find statistically significant differences in the rates of hypoglycemia episodes. The RCTs comparing IPs with automatic insulin discontinuation vs. those with non-automatic discontinuation, showed a significant decrease in the rate of severe and nocturnal hypoglycemia episodes (1.5; SD 1.0 vs. 2.2; SD: 1.3 patient/week). CPGs and the health sponsors agree that IPs are indicated for children and adults with type I DM who have failed with several insulin dose regimens in achieving proper glycosylated hemoglobin levels and who present symptomatic hypoglycemia episodes or chronic complications. IPs are not recommended for patients with type II DM. In Argentina, IPs are included in the Mandatory Medical Program and may be reimbursed through the Healthcare Service Superintendence's Unique Reimbursement System. Regarding the use of IP with glucose sensor, both the CPGs and the health coverage policies suggest that in order to add those monitoring systems, specific recommendations should be met. CONCLUSIONS: In general, moderate quality evidence could not demonstrate that the use of insulin pumps may improve glucose control or reduce hypoglycemia episodes compared with multiple dose treatments in patients with type I or II diabetes mellitus in children, adults and pregnant women. When comparing the different types of pumps, some studies showed that those wiht have glucose monitoring sensors improve glycosylated hemoglobin control, but the number of hypoglycemia episodes do not decrease. The automatic discontinuation pumps might reduce severe and nocturnal hypoglycemia episodes. In spite of the fact the evidence could not clarify the clinical relevance of their use; insulin pumps are usually recommended by CPGs and covered by health sponsors for specific diabetic patients with difficulties in achieving an adequate control. Choosing the type of pump would depend on the kind of problem the patient has (poor glucose and glycosylated hemoglobin control and/or severe hypoglycemia episodes).(AU)

Fornecimento de análogo de insulina de ação ultrarrápida lispro pela Secretaria Municipal de Saúde de Belo Horizonte Municipal / Supply of ultra-fast acting insulin analog lispro by the Municipal Health Department of Belo Horizonte / Oferta de análogo de la insulina de actuación ultrarrápida lispro por el Departamento Municipal de Salud de Belo Horizonte

SITUAÇÃO/PROBLEMA: Trata-se de solicitação de esclarecimentos sobre as indicações do análogo de insulina de ação ultrarrápida lispro (Humalog®), considerando a atual disponibilização do medicamento aos portadores de Diabetes Mellitus, por meio das unidades vinculadas à Secretaria Municipal de Saúde de Belo Horizonte. Em decorrência da necessidade por maior entendimento sobre a indicação da insulina lispro, buscou-se maiores evidencias sobre a mesma e, principalmente, as condições relacionadas à sua utilização, comparando os custos e benefícios desta com a insulina regular, bem como os outros análogos de insulina de ação ultrarrápida (asparte e glulisina) disponibilizados pela Secretaria Municipal de Belo Horizonte. MÉTODOS: Para a produção dessa Nota Técnica foi consultada a bula do medicamento (Bulário Eletrônico da Agência Nacional de Vigilância Sanitária), recomendações da utilização de insulinas advindas da Sociedade Brasileira de Diabetes, bem como estudos científicos publicados e indexados na base de dados eletrônica PUBMED (busca realizada em dezembro de 2015), bem como protocolo de fornecimento dos análogos de insulina de insulina ultrarrápida e lispro da Secretaria Municipal de Saúde de Belo Horizonte. Adicionalmente, foi realizada uma pesquisa sobre o preço dos análogos de ação ultrarrápida, dentre elas a insulina lispro, e regular disponibilizado pela Secretaria Municipal de Saúde de Belo Horizonte, a partir do preço máximo de venda ao governo (ICMS 18%), disponível na tabela de Preços de Medicamentos para Compras Públicas da Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED), de 29 de janeiro de 2016. INSULINAS: Por meio do SUS são disponibilizadas as insulinas de ação intermediária/longa (insulina isófana ou NPH) e de ação rápida (insulina regular). Além destas, encontram-se disponíveis no mercado farmacêutico as insulinas análogas de ação ultrarrápida (asparte, lispro e glulisina), longa ação (detemir e glargina), bem como pré-misturas que contenham associações entre estas diversas opções (BRASIL, 2013). CONSIDERAÇÕES FINAIS: O análogo lispro da insulina é aprovado para o tratamento de adultos e crianças com DM1 e DM2, que necessitam de insulina para manter a homeostase normal da glicose, conforme registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Este análogo é fornecido pela SMS/BH, de acordo com o Protocolo de Fornecimento do Análogo Lispro (2012). A revisão de literatura possibilitou a identificação de outros protocolos, em âmbito estadual e do DF, que estabelecem maiores critérios de inclusão para o fornecimento dos análogos de ação ultrarrápida. Dentre os critérios de inclusão comumente encontrados nesses protocolos, destacam-se: portadores de DM1; pacientes com falha a esquemas prévios de insulinoterapia (comprovada por três testes de hemoglobina glicada- HbA1c, nos últimos 12 meses); ocorrência de hipoglicemia grave e/ou despercebida (disautonomia). No Paraná e segundo o Instituto da Criança com Diabetes do Rio Grande do Sul (ICDRS) os análogos de ação ultrarrápida devem ser fornecidos apenas aos pacientes com DM1. Algumas situações especiais podem justificar o fornecimento do análogo de ação ultrarrápida, como o diabetes gestacional e portadores de DM1 em uso de análogos de ação longa, uma vez que a Secretaria de Estado de Saúde de Minas Gerais disponibiliza o análogo glargina a portadores de DM, conforme protocolo em vigor. sugere-se uma revisão do protocolo de fornecimento dos análogos de ação ultrarrápida atualmente utilizada pelo município de Belo Horizonte, considerando a não inferioridade da insulina regular em relação à lispro, as evidências de alguns subgrupos que melhor se beneficiam com a tecnologia e o elevado custo desta em relação à insulina regular, fornecida pelo Ministério da Saúde. Diabetes é uma doença de alta complexidade e multifatorial, sendo caracterizada como um grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos que apresentam em comum a hiperglicemia. Diversas atividades são realizadas no contexto do paciente com DM desde o diagnóstico até a integralidade do cuidado. Com isso, torna-se essencial a otimização dos serviços e tecnologias a serem disponibilizados aos portadores de DM. Para isso, destaca-se a necessidade do acompanhamento dos usuários destes análogos, no contexto de BH, com o intuito de identificar quais os pacientes que melhor se beneficiam da tecnologia avaliada, o que contribui para direcionar de forma racional.